Πρωτοποριακή θεραπεία μειώνει σημαντικά τη σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα, σε μελέτη

Μια θεραπεία που μέχρι σήμερα χρησιμοποιείται κυρίως απέναντι στον καρκίνο φαίνεται ότι μπορεί να αλλάξει τον τρόπο αντιμετώπισης ορισμένων πολύ δύσκολων περιπτώσεων ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Σε μια πρώτη μικρή κλινική δοκιμή, έξι ασθενείς με ιδιαίτερα σοβαρή μορφή της νόσου υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τροποποιημένα κύτταρα του ίδιου τους του ανοσοποιητικού συστήματος.

Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά, αν και παραμένουν προκαταρκτικά. Η δραστηριότητα της νόσου μειώθηκε σημαντικά και στους έξι ασθενείς. Μέχρι το τέλος της περιόδου παρακολούθησης, τρεις από αυτούς βρίσκονταν σε ύφεση και δεν χρειάζονταν πλέον φάρμακα για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Όταν το ανοσοποιητικό επιτίθεται στις αρθρώσεις

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα είναι ένα αυτοάνοσο νόσημα. Το ανοσοποιητικό σύστημα, αντί να περιορίζεται στην αντιμετώπιση μικροβίων και άλλων απειλών, στρέφεται εναντίον του ίδιου του οργανισμού και προκαλεί χρόνια φλεγμονή στις αρθρώσεις. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε πόνο, πρήξιμο και δυσκολία στην κίνηση. Με την πάροδο του χρόνου, η επίμονη φλεγμονή μπορεί να προκαλέσει μόνιμες βλάβες στις αρθρώσεις.

Τα διαθέσιμα φάρμακα μπορούν συνήθως να περιορίσουν τη φλεγμονή και να ελέγξουν τη νόσο, όμως δεν την εξαλείφουν. Για τον λόγο αυτό οι ασθενείς χρειάζεται κατά κανόνα να λαμβάνουν αγωγή για πολλά χρόνια, με ό,τι αυτό συνεπάγεται ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Υπάρχουν, μάλιστα, ασθενείς στους οποίους ακόμη και τα νεότερα και πιο στοχευμένα φάρμακα δεν έχουν επαρκές αποτέλεσμα. Σε αυτές τις περιπτώσεις η νόσος χαρακτηρίζεται δύσκολη ή ανθεκτική στη θεραπεία και μπορεί να συνεχίζει να προκαλεί πόνο και περιορισμούς στην καθημερινότητα.

Ο ρόλος των Β κυττάρων

Οι ερευνητές θεωρούν ότι ένας από τους λόγους μπορεί να βρίσκεται σε έναν συγκεκριμένο πληθυσμό κυττάρων του ανοσοποιητικού, τα λεγόμενα Β λεμφοκύτταρα μνήμης. Τα Β λεμφοκύτταρα αποτελούν μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος και είναι υπεύθυνα, μεταξύ άλλων, για την παραγωγή αντισωμάτων. Σε ένα αυτοάνοσο νόσημα, ορισμένα από αυτά μπορούν να «θυμούνται» τη λανθασμένη ανοσολογική αντίδραση και να συνεχίζουν να παράγουν αντισώματα εναντίον των ιστών του ίδιου του οργανισμού.

Το πρόβλημα είναι ότι αυτά τα κύτταρα δεν βρίσκονται μόνο στο αίμα. Μπορούν να παραμένουν για μεγάλο χρονικό διάστημα σε λεμφαδένες, στον μυελό των οστών αλλά και στους ίδιους τους ιστούς των αρθρώσεων Έτσι, ακόμη και όταν ένα φάρμακο μειώνει τη φλεγμονή, ένα μέρος της «μνήμης» που τροφοδοτεί τη νόσο μπορεί να παραμένει. 

Πώς λειτουργεί η θεραπεία CAR-T

Τα CAR-T κύτταρα έχουν αναπτυχθεί αρχικά ως θεραπεία για ορισμένους καρκίνους. Η βασική ιδέα είναι να πάρουν οι γιατροί Τ λεμφοκύτταρα από το αίμα του ασθενούς και να τα τροποποιήσουν στο εργαστήριο. Οι ερευνητές προσθέτουν στα κύτταρα έναν ειδικό υποδοχέα, τον CAR, ο οποίος λειτουργεί σαν ένα είδος «αισθητήρα». Στην προκειμένη περίπτωση ο αισθητήρας αναγνωρίζει ένα μόριο που ονομάζεται CD19 και βρίσκεται στην επιφάνεια των Β λεμφοκυττάρων.

Μετά την εργαστηριακή τροποποίηση, τα κύτταρα επιστρέφουν στον οργανισμό του ασθενούς με μία έγχυση. Εκεί μπορούν να αναζητήσουν τα κύτταρα που φέρουν το CD19 και να τα καταστρέψουν. Πριν από την έγχυση των CAR-T κυττάρων προηγείται μια σύντομη χημειοθεραπεία. Στόχος της είναι να μειωθεί προσωρινά ένα μέρος των κυττάρων του ανοσοποιητικού, ώστε τα τροποποιημένα κύτταρα να μπορέσουν να εγκατασταθούν και να πολλαπλασιαστούν αποτελεσματικά.

Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα ο στόχος δεν είναι, φυσικά, ένας όγκος. Είναι να απομακρυνθούν τα Β κύτταρα που συντηρούν την αυτοάνοση αντίδραση, ακόμη και εκείνα που έχουν εγκατασταθεί σε σημεία όπου είναι δύσκολο να φτάσουν οι υπάρχουσες θεραπείες. Με άλλα λόγια, οι ερευνητές προσπαθούν όχι απλώς να μειώσουν τη φλεγμονή, αλλά να «σβήσουν» όσο γίνεται την προβληματική ανοσολογική μνήμη και να επιτρέψουν στο ανοσοποιητικό σύστημα να ξεκινήσει ξανά από μια διαφορετική βάση.

Τι έδειξε η πρώτη δοκιμή

Στην πρώτη φάση της μελέτης συμμετείχαν έξι άνθρωποι, τρεις γυναίκες και τρεις άνδρες, ηλικίας 31 έως 69 ετών. Όλοι είχαν ιδιαίτερα σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα και είχαν ήδη δοκιμάσει έως και οκτώ διαφορετικές στοχευμένες ή βιολογικές θεραπείες μέσα σε μια δεκαετία, χωρίς ικανοποιητικό αποτέλεσμα. Και στους έξι η θεραπεία CAR-T είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της δραστηριότητας της νόσου. Ακόμη πιο ενδιαφέρον ήταν αυτό που συνέβη στη συνέχεια: σε διάστημα παρακολούθησης έως και ενός έτους, τρεις ασθενείς παρέμειναν σε ύφεση χωρίς να χρειάζονται φάρμακα για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Οι εξετάσεις έδωσαν στους ερευνητές ενδείξεις ότι η θεραπεία δεν περιορίστηκε απλώς στο να καταστείλει προσωρινά τη φλεγμονή. Τα τροποποιημένα κύτταρα φαίνεται ότι έφτασαν και σε «δεξαμενές» Β κυττάρων στον μυελό των οστών, στους λεμφαδένες και στους ιστούς των αρθρώσεων. Παράλληλα, μειώθηκαν σημαντικά τα αυτοαντισώματα που συνδέονται με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Ένα πιθανό «reset» του ανοσοποιητικού

Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα ευρήματα αφορούσε το τι συνέβη όταν τα Β κύτταρα άρχισαν σταδιακά να επανεμφανίζονται. Τα νέα Β κύτταρα που δημιουργήθηκαν ήταν  κύτταρα που δεν είχαν ακόμη εκπαιδευτεί από τη συγκεκριμένη αυτοάνοση διαδικασία. Αντίθετα, τα Β κύτταρα που στρέφονταν εναντίον των ιστών του οργανισμού και υπήρχαν πριν από τη θεραπεία δεν μπορούσαν πλέον να εντοπιστούν στους περισσότερους ασθενείς.

Αυτό ενισχύει την υπόθεση ότι η θεραπεία μπορεί πράγματι να κάνει κάτι περισσότερο από μια απλή καταστολή της ανοσολογικής αντίδρασης: μπορεί να επαναφέρει το ανοσοποιητικό σύστημα σε μια κατάσταση όπου η παθολογική «μνήμη» της νόσου έχει σε μεγάλο βαθμό διαγραφεί.

Ένα ακόμη θετικό στοιχείο ήταν ότι τα προστατευτικά αντισώματα που είχαν αποκτηθεί από προηγούμενους εμβολιασμούς, όπως για τον τέτανο ή την ανεμοβλογιά, παρέμειναν. Αυτό δείχνει ότι, παρά τη μεγάλη προσωρινή μείωση των Β κυττάρων, ένα σημαντικό μέρος της ήδη υπάρχουσας ανοσολογικής προστασίας μπορεί να διατηρείται.

Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες συνέπειες αυτής της βαθιάς αλλαγής στο ανοσοποιητικό σύστημα δεν είναι ακόμη γνωστές.

Το επόμενο βήμα 

Οι ερευνητές έχουν ήδη προχωρήσει στο επόμενο στάδιο της μελέτης, στο οποίο θα συμμετάσχουν ακόμη δέκα ασθενείς. Αυτή τη φορά η CAR-T θεραπεία θα συγκριθεί με ένα ήδη εγκεκριμένο φάρμακο για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα που επίσης στοχεύει τα Β κύτταρα. Το ζητούμενο είναι να διαπιστωθεί αν η CAR-T προσφέρει όχι μόνο μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα αλλά και πιο μακροχρόνιο αποτέλεσμα. Κυρίως, οι ερευνητές θέλουν να διαπιστώσουν αν η υπόθεση του «reset» του ανοσοποιητικού επιβεβαιώνεται σε περισσότερους ασθενείς.